2022年，何如意回国已经6个年头了。他现在的工作，和他前半生的事业，从未离得如此之近。

　　2月11日凌晨1点多(中国时间)，何如意一直没有入睡，他在关注美国FDA肿瘤药物咨询委员会对信达PD-1的新药上市申请进行投票表决——这一环节他曾无比熟悉。

　　和他一样没有入睡的、显示在直播页面上有大约4万人，其中绝大多数是中国制药界从业人员。他们共同关心的问题是：三期临床数据都来自中国的创新药，在FDA是否能获批？在美国市场上，已有相同靶点、相同适应症的药品是否顺利上市？……

　　最终的结果令许多人沮丧：FDA需要信达PD-1上市前补充额外临床试验——这意味着，信达PD-1在美国的上市之旅还需要数千万美金、4-5年的时间成本。第二天，有人得出“FDA向中国药企关闭大门”的悲观结论。

　　但曾经在FDA参与临床审评审批工作17年的何如意，对同一个结果，却不那么悲观：“FDA不会向中国药企关上门，只是中国创新药出海需要更熟悉FDA的‘游戏规则’”。

　　2020年，何如意的身份是一家中国创新药公司的首席医学官，代表公司在华盛顿搭建了一支“创新药出海”的团队。团队的所在地，距离他在马里兰的家只有十几公里，离他工作多年的FDA、工作八年的NIH(美国国立卫生研究院)距离也不过十几公里。

　　他参与的这家公司，名叫荣昌生物制药(烟台)股份有限公司。荣昌生物是2008年由传统药企荣昌制药和海归专家房健民博士合资建立的生物创新药公司，现任董事长是王威东，一名极其熟悉中国政商环境的企业家；房博士任CEO。

　　2021年8月，荣昌生物成为创新药出海领域的一支黑马，以26亿美金的高价，将ADC新药的大部分海外市场的开发和商业化权益，授权给了西雅图基因。

　　26亿美金，是任意一家本土主流PD-1近10年的销售额，是很多器械赛道的市场总量，也已经是很多港股和科创上市公司的总市值。在这场交易中，对推进谈判至关重要的是，荣昌生物ADC获得美国FDA “突破性疗法认定”，对此，何如意功不可没。

　　在FDA长达17年的工作前，他最长的一份工作是1988年刚到美国时加入的已成立100多年、代表世界医学界最高研究水平之一的NIH(美国国立卫生研究院)。

　　在顶级的纯科研临床机构工作的这8年，他一直从事专业系统的临床研究工作。此后，在完成三年系统的内科住院医师培训并考取美国的医生执照后，何如意却放弃了执业医生这条道路。

　　“如果只做一个医生，NIH的系统临床试验经历将无用武之地。”最终，他选择了门槛高、需要有美国医师执照才能入职的FDA临床审评审批工作。

　　在他看来，不仅之前的科研经验能派上用场，而且最重要的是，美国药品监管经历了100多年的风风雨雨，一份审批指南背后有那么多生与死的案例，积累了其他国家无法取代的经验。

　　而且，在生物制药科技领域最前沿的国家，制定评审规则，会对社会、产业有更大的改变——这条原则，贯穿他人生做重要选择的始终。1999年至2016年，是世界生物制药领域的黄金发展期。2001年抗癌靶向药格列卫的诞生，直接开启了癌症治疗的创新药时代。

　　这段时间，也是何如意在FDA的工作的17年。

　　新药层出不穷，审评指南也要紧跟上，FDA药物的多个评审指南，包括如何评价药物引起肝损伤准则，就是由何如意及其团队逐笔写就。随后，这些准则不仅成为美国制药界遵循的金科玉律，也成为其他国家制定药品评审标准的必要参考。

　　药品能否上市，也是资本市场、投资者评估一家企业价值的关键标尺。评审规则，像蝴蝶的翅膀一样，搅动了万亿资本市场。美国的生物制药领域已经形成了“资本——研发——上市”的一个闭环游戏。

　　而另一边的中国，虽然GDP全球增速最快，互联网等高科技领域突飞猛进，但中国的医药产业不仅和世界创新药的黄金时代擦肩而过，也成为飞速发展的经济环境中，一个不和谐的凹洞。

　　2005年到2015年，是中国整个医药产业几近停滞的十年。2015年之前的中国的临床试验数据，更是需要进一步的规范——这本该是高标准准入门槛的流程，却形同虚设。

　　2015年，毕井泉出任国家药监局局长后，开始“破局”。一系列政策猛药出台，重拳出击，积除旧弊。(中国创新药往事链接)何如意就是在这个背景之下，应邀回国，参与到了中国的医药行业顶层设计改革浪潮。

　　“互联网已经足够发达，从4G到5G，不会感觉到有太大变化，但是从蒸汽时代一下进入电气时代，感觉就完全不同。”他回忆起当初做选择的动力，这是一个千载难逢的改变历史的机会。他判断，中国的医药产业已积累足够的产业经验、海归人才，一旦政策破局，找清方向，一定能出现一个医药产业的传奇时代。

　　后面的一段故事，已众所周知。

　　2016年，何如意选择回到中国担任国家食药总局药审中心的首席科学家，将代表生物制药领域最高标准的美国FDA的准则，带进中国。

　　在他参与改革的两年多内，中国生物制药迎来了加速发展期：新药评审规则建立、速度加快；“722风暴后”中国临床试验开始规范。不时有美国医疗产业领域的人问何如意：“中国药品临床试验数据可靠吗？”他的回答是：“如果是2015年之后的数据，与在美国产生的临床数据是一样规范的。”

　　但还有不为人知的故事。

　　2018年，何如意离开国家药监局。此时，中国的生物制药产业也形成了“资本、新药研发、企业IPO”的闭环游戏——人们能想到改革一定会有成效，但没想到改变来得这么快。

　　他参与的这场变革，已将中国新药研发从蒸汽时代一下送入了电气时代。随后，何如意进入投资领域，担任国投招商投资管理有限公司医药健康的首席科学家。

　　在过去五年，中国制药业极快地复制了欧美创新药领域的繁荣，也更快地复制了“周期”。美国从20世纪初，生物制药领域在资本市场上遭遇的几次繁华和泡沫，幻灭和重生的场景，开始在中国上演。2021年下半年，中国多家biotech遭遇ipo破发、股价大跌；已上市的me-too药扎堆，pd-1内卷，在医保谈判中被大幅砍价。

　　创新药出海，此时成为有实力的中国创新药公司的不二选择。而商保支付比较成熟、可以为创新药支付高价的美国市场，成为出海创新药公司的首选。一开始即立足于全球化的百济神州等公司出海之途比较顺利，但一些并不熟悉国外创新药评审规则和临床试验环境的公司，却在设计方案时出了差错，付出高额成本，最终临床试验出海失败。

　　参与中国创新药出海，成为何如意既擅长，又有挑战的新领域。2020年，何如意加入荣昌生物担任首席医学官，开始为荣昌的几款创新药出海到美国做临床方案设计。

　　此时，或许在他看来，中国的生物制药真正的故事才刚刚开始。

　　投资拓宽视野，参与药品上市更有挑战

　　深蓝观：离开国家药监局之后，你的下一站是在投资平台担任医药健康的首席科学家，为什么会选择投资领域？

　　何如意：投资会在一个更大的视野下了解国内外新药研发行业、医疗器械领域和大健康领域，看一下那些最优秀的人都在做什么。对我了解行业的动态发展，有很大的帮助。

　　我很喜欢国投创新、国投招商这个平台，它不仅仅是一个商业投资机构。作为国家主导的产业基金，它有产业引导的责任感。首先，投资的大方向要符合国家政策，符合国家主导的产业发展方向。例如，国投努力帮助中国传统企业转型升级，重仓了四环药业的轩竹及科伦药业的博泰生物。

　　作为投资机构，它需要回报；但回报不是它唯一的目的。

　　深蓝观：做投资和药品审评专家最大的区别是什么？

　　何如意：其实挺相似的，看一个项目像评估一个药品一样，需要做许多评估。做评审专家决定是批与不批；投资是决定投与不投。

　　投资的决定，相对轻松：一家不投，还有其他基金投；但审批药品，需要权衡很多因素。

　　深蓝观：但一个药品，批和不批的规则是看临床数据的，比较确定。投资，如果要等到数据全出来，一定会错过很多项目。很多Biotech在临床试验前就拿到融资了，两个赛道还是有区别的吧？

　　何如意：投资人和创业者的关系，就像一起坐车。投资人可以选择和研发者一站站的坐下去，直到药品是否能够上市的终点站。但投资人也可以中途下车，看到哪一站风景好了，就下车。

　　投资的原始驱动是回报，这个回报不一定等到药品上市，在药品的研发阶段就可以得到。一个创业团队，刚成立只有一个idea时可能估值只有1个亿，拿到了IND估值涨到5个亿了，进入二期临床试验时，就是20个亿了。如果一个投资人临床前投，就算只到IND“下车”，也赚了5倍。

　　但研发者不一样，他是一定要坐车到终点的人，他的脑海中想的全是批与不批：如果产品最终上不了市，所有投入都化为乌有，所有后果都是还没下车的投资人和创业者一起承担的。

　　所以，投早期项目，评估的不仅仅是各种数据，要看准赛道，看准团队。

　　深蓝观：虽然投的越早，赚钱的可能性越大；但如果一个最终能成功上市的药，早期进入并坚持到最后的投资人会是更大的赢家。投资一个新药，进出的时机很重要。作为新药评审专家，你的专业背景，能从一个药品研发的早期预判它是否能上市的可能性吗？

　　何如意：其实这个不难，很多人把新药投资看成开盲盒一样神秘。

　　只要把过去二三十年所有药品临床试验的结果做一个总结：哪类药从一期进入了二期？它的适应症是什么？每类药的成功从一期到二期，二期到三期到上市的比率是多少？这些数据都是公开信息，看完这些，脑海中就会形成一个清晰的投资逻辑。可以大致判断成功的机率，判断何时“上车”，何时“下车”。

　　深蓝观：但这种投资逻辑也可能是产生泡沫的原因，也扭曲了产业发展的规律。而你过去三十多年的职业生涯，都是在一次新药研发九死一生旅途的终点站上。

　　何如意：投资开拓我的眼界。

　　我本人是临床医生，在NIH时一直做临床试验的设计。后来又参与新药的审评。一个新药能成功通过评审上市，是我愿意看到的场景。

　　过去5年，中国创新药发展很快，现在在中国做创新药的一个出路和趋势是出海。

　　创新药出海没有想象的那么简单

　　深蓝观：所以参与中国创新药出海，是符合你的价值判断，也可以施展你专业强项的一个选择？

　　何如意：是的。我加入荣昌生物时，临床进展最快的2款药物是泰它西普(RC18)和ADC药物维迪西妥单抗 (RC48)。其中泰它西普是自身免疫类疾病红斑狼疮的first-in-class的药，维迪西妥单抗是肿瘤治疗的药品。

　　目前，泰它西普已完成多次与美国FDA的沟通讨论，包括end of phase II meeting(确证性临床前会议)，三期临床方案讨论等，获得了FDA进行国际多中心多区域确证性三期临床试验(IND)许可，目前正在全球二十几个国家和地区启动临床试验。维迪西妥单抗也与美国FDA进行了多次沟通，并获得了美国FDA突破性疗法认定。目前，与西雅图基因一起推进美国临床试验。再有，大家都知道了，2款药去年在中国都获得了国家药监局批准，成功上市了。

　　深蓝观：对药企来说，一款药如果获得美国FDA的批准，意味着得到全球市场的准入门票。2015年722核查风暴后，中国的临床试验数据得到了国际的认同；2017年中国又加入了ICH(国际人用药品注册技术协调会)，有利于在全球同步注册药品，那么中国创新药去美国注册，会变容易吗？

　　何如意：是的，(中国药品临床试验可靠性得到认同)中国创新药出海的基础已经有了，中、美、日、欧盟的GMP要求、GCP规范和ICH指南都一致，为中国企业走向国际创造了一个非常好的条件。

　　但大家也不要因此觉得通过美国FDA注册审批容易，一定要注重和美国FDA的沟通，了解FDA评审人员思维背后的逻辑。这也是为什么国际大药企都在FDA办公所在地的马里兰附近设办公室的原因，而且雇佣的负责人基本都是前FDA人员。

　　现在，越来越多的准备出海的中国创新药企也在FDA附近设立了办事处，荣昌生物也邀请了有十几年FDA评审经验的何洋博士负责这方面的工作。

　　深蓝观：但有的企业真的想把药品在美国上市，砸了不少钱做临床试验，但是却失败了。而且有的药在中国早就通过了上市审批，而且卖得不错。为什么会出现这种情况？

　　何如意：因素会很多，要具体的案例具体分析。避开具体案例，的确有些人有一种心态：在一个区域临床试验能成功，挪到另一个区域也会成功，所以到海外一开展临床试验，就跳过一、二期，直接做三期。但一到海外，很多因素都会产生变化。

　　其实近几年，中国创新药的发展给一些人带来了一种幻觉。在中国进行临床试验的药品大多是me- too药。按照美国临床试验中已经成功了的靶点、临床试验设计、同样的病人的样本量和入选标准，在中国进行一个不同人种的重复。所以，在中国做临床试验的成功率，远远高于美国新药研发的成功率。有的企业很骄傲：“我做新药，做一个成一个。”

　　但中国这些创新药，不是一个完全的创新，所以它承担的风险绝对不是美国原研药的风险。

　　美国的一个创新药的成功，可能前面有几十个失败，尤其是通过美国FDA审批的first-in-class的新药。而中国这几年做的，多为me too的药，成功的概率高，风险低。“模仿性发展”这一历史阶段是必要的，连复制都做不了，更不可能去做原创新药——这也是符合中国现阶段医药产业发展现状的。

　　但不能把复制的能力，错认为是研发新药的能力。

　　深蓝观：有的创新药的研发者心态非常浮躁，加上资本的推动，恨不得刚开发一个药，明天就要上市。这会造成在海外做临床试验的哪些具体困难？

　　何如意：各种流程都要走快速通道，临床一二三期能省就省。在这种浮躁的情绪下，很容易背离新药开发的逻辑，不能脚踏实地的做药物开发。

　　新药研发的临床试验为什么分为三期？那是美国FDA成立一百多年来，总结出来的经验，每一个临床试验的阶段都有特定的目的。

　　当到了另一个国家或区域，病人变了，用药习惯改变，医生变了，评判药物效果的主观因素都会有变化。

　　所以直接海外上临床三期不一定是好事，看似这是捷径，但一旦失败，全都是沉没成本——公司市值几百亿的蒸发，在融资的企业估值马上跌大半。应该在三期开展前，做一个类似于二期预试验。二期在新药研发中非常重要，探索一个最佳的有效剂量、找一个合适的有效人群，设计好试验方案才可以进入三期。

　　但这几年在中国，那种浮躁之风下，导致人们对二期临床试验的感觉是“可有可无”，甚至极端一点的，能够越过二期临床试验，是值得大肆宣传的一件事。但一旦出海，问题就暴露出来了。

　　在美国FDA工作时，见过太多失败案例，很多在美国临床试验成功，在欧洲却失败的教训。

　　深蓝观：如果一个企业，在两个国家，都老老实实的做三期临床试验，是否成功的概率就会大增？两个国家的临床试验会有区别吗？

　　何如意：这个问题很有意思。临床试验设计的不同，会让同样的一个药，在同样的剂量、给药方式和适应症人群中，产生截然不同的两个结果。

　　例如用于新冠住院患者治疗的抗病毒药物瑞德西韦。2020年2月初，中国科学家率先开展瑞德西韦的临床试验，直接上了三期。2个半月后，在柳叶刀上发表文章称“瑞德西韦对新冠重症患者治疗无效”，当时消息一公布，瑞德西韦的生产企业吉利德的股价瞬间跌了几十亿美金。

　　但瑞德西韦在美国和其他区域也开展了和中国相似的临床试验，不是直接进入三期，而是先做了一个“适应性试验设计”，相当于先做了一个小二期，探索了一个合适的人群和判定指标。

　　之后，根据第一阶段结果，改动了一个判定指标，允许病人不住院，在家吸氧。这一个改变，就导致了瑞德西韦在美国的临床试验大获全胜。在美国的结论是“降低发病症状，恢复加快31%”。

　　2020年5月1日， FDA就批准了瑞德西韦治疗新冠肺炎的紧急使用授权(EUA)，随后全世界100多个国家都批了。

　　FDA不会对药企关上大门，如何提高企业出海成功率？

　　深蓝观：2019年，美国FDA肿瘤学卓越中心主任曾经在一次重要会议上表态，美国欢迎中国的PD-1，哪怕只有中国的临床试验数据，只要质量好，肯定为其敞开大门。而且提到中国PD-1的价格低，能降低美国老百姓用药的价格。但这次信达PD-1出海美国遇阻了，意味着FDA改变对来自中国的药品评审规则了吗？

　　何如意：美国FDA绝不会对中国企业关上大门，但通过这一案例，我们要清醒的认识到美国FDA对新药审评的标准要求。

　　FDA审评药品大的原则没有变。FDA一直有一个核心的基本原则：新药研发的临床价值与公平性。

　　美国的新药研发是高投入、高风险的游戏，所以需要一个高回报的环境，因此才有上市药品的专利保护。

　　当然，药品价格降低对患者很重要。但在美国上市的PD-1药物已有六七个，而且还在专利保护期内时，再引入一批同靶点和同适应症的没有临床优势药打价格战，不利于营造一个良性的鼓励创新的环境。

　　小分子药的专利期仿制(突破专利)比较难。但是像抗癌靶向药，只要是相同靶点，最后的效果是差不多的，所以跟随者相对风险低、投入低。少量几个这样的药可能还好，如果20,30个，可能上百个同类药，情况就完全不一样了。新药研发的核心还是创造临床价值呀。

　　如果没有明确的会议纪要，没有确定的FDA的规则指引，一个FDA官员在某个时间、某个场合的表态，作为企业决策的依据是不足够的。

　　一定要紧跟FDA同类药品的最新评审要求，沟通要有会议记录。

　　深蓝观：如果临床试验数据全来自中国，是否不会通过FDA审批？这是很多人的疑问。

　　何如意：如果药品有临床价值，能够满足未被满足的临床需求，即使临床试验数据都来自中国，去申报美国FDA仍然是可行的。

　　但临床试验设计需要体现美国的临床价值。例如荣昌生物的ADC药物维迪西妥单抗，在中国进行了多个不同适应症的临床试验。在研究了国际上所有的同靶点ADC药物的研发情况及不同适应症治疗情况后，我们首选尿路上皮癌为申报美国FDA的突破口。因为在尿路上皮癌领域，维迪西妥单抗的临床试验数据比目前同靶点的其他药品和所有其他疗法都要好，有绝对临床优势。

　　最终，维迪西妥单抗在美国FDA申请了尿路上皮癌的“突破性疗法”，2020年9月份获批。

　　所以，即使是同靶点的药品，临床试验数据都来自中国，也能根据临床价值的优势，通过FDA审批。有了临床价值，FDA就可使用监管灵活政策加快有临床价值的产品上市。

　　深蓝观：获批FDA“突破性疗法”，就一定能上市吗？维迪西妥单抗 license-out西雅图基因26亿美金，是否和获批突破性疗法有关？

　　何如意：没上市之前，什么都有可能发生。但根据之前的案例，只要获批FDA“突破性疗法”的药品，基本上都会获批上市。FDA的高级官员和团队会帮助企业设计临床试验，然后尽快将产品推向市场。

　　荣昌生物在维迪西妥单抗获得FDA突破性疗法认定后，与FDA就尿路上皮癌上市的要求进行了多次沟通，明确了用二期关键临床试验通过加速审批上市的通路。现在西雅图基因已经接管了美国的这个Ⅱ期关键临床试验，以后会按照与FDA的共识，用中美Ⅱ期临床数据，尽快申报尿路上皮癌在美国上市。

　　深蓝观：维迪西妥单抗是选择了不同的适应症，如果同靶点、同样的数据来源，同适应症的药品，还会通过临床试验设计的差异性上市吗？

　　何如意：去年6月份，维迪西妥单抗在中国获得CDE的“突破性疗法”，适应症是竞争性非常激烈的乳腺癌领域。

　　乳腺癌在全世界都是大的适应症，国际各大药企都有布局，比较扎堆，像非小细胞肺癌一样。如何在这个领域里做到创新和差异性？

　　在研究了同靶点、同适应症药品的研发数据后——这些都是公开数据，我们把临床试验设计做了重大调整，调整为针对“HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者”。

　　首先，乳腺癌有肝转移的病人病情是更严重的，临床需求更大；其次，乳腺癌末期近50%的病人都存在肝转移情况。根据这类病人的临床急需申报的突破性疗法，就有差异性了，最终获批。

　　在靶点扎堆，适应症相同的竞争下，还是可以通过设计临床试验方案独辟蹊径的。

　　深蓝观：临床试验设计的差异性感觉使用的是“巧劲”。但感觉FDA还是反复强调需要来自全球多中心的数据，需要企业“死磕”提高通过审评的概率，有什么节省成本、提高效率的办法吗？

　　何如意：全球多区域的数据当然是重要的，也是基本的。不同区域的差异，不仅是人种的差异，而且医师用药习惯、评估标准，也都是不一样的。

　　2月10日，美国FDA评审会中，有一张图表显示，中国大陆做“国际多中心”是最少的，缺乏这方面的经验。其他亚洲地区图表显示比中国大陆多出很多倍，这些区域的临床试验结果也更容易被FDA审评官员认可。

　　所以，药企在创新药研发的早期，就尽早布局全球多区域多中心临床试验。例如，荣昌生物的RC118在澳大利亚开始一期临床，这样能节省至少半年时间，也满足FDA多区域、多种族的要求；到二期扩展阶段，加入美国和中国。

　　之前，大家都不关注亚太地区的临床试验，一谈全球多中心，总是想到去欧洲、美国，但亚太区的临床试验，也是满足美国FDA“全球多区域多中心”概念的。像香港，台湾等亚太地区很早就加入国际多中心临床试验，积累了丰富的经验，也获得了FDA审评的认可。

　　亚太区不仅代表了多区域的原则，而且胃癌、鼻咽癌、肝癌，都是亚太群的高发病种，有极大的临床需求。来自亚太区多发病种的临床试验，入组快，是提高效率的一个方法，美国FDA也会非常重视。

（文章来源：光明网）